Han pasado cuatro años desde los acontecimientos de 'Spider-Man: No Way Home'. Peter Parker ahora es un adulto que vive completamente solo, ha desaparecido voluntariamente de las vidas y recuerdos de quienes ama. Combatiendo el crimen en una Nueva York que ya no conoce su nombre, se ha dedicado por completo a proteger su ciudad -un Spider-Man a tiempo completo-.

Pero a medida que aumentan las exigencias sobre él, la presión desencadena una sorprendente evolución física que amenaza su existencia, al mismo tiempo que un extraño nuevo patrón de crímenes da lugar a una de las amenazas más poderosas a las que se ha enfrentado.